半个多世纪以来，抗癌药物临床试验开发遵循可预见及有序的连续阶段：I期临床试验的目的是确定药物的安全性、耐受性和剂量；II期临床试验探讨药物在各类癌症中的活性；III期临床试验是将新药物与现有疗法进行比较，作为监管部门批准的基础。近日，新英格兰杂志发表了关于抗癌药物试验“first-in-human”的文章。

 在过去的十年里，对癌症生物学的了解促进研究者开发更有效的药物，同时促进发展依赖于生物标志物的伴随诊断；对变革性抗癌药物的欲望促进了对抗癌药物“first-in-human”试验的需求增加，同时还加快了药物的开发和审批过程，因此药物开发的三个阶段变得越来越模糊。

 首个抗癌药物“first-in-human”试验

 2011年，默克发起了首个“first-in-human”试验，以确定pembrolizumab药物的安全性和剂量。Pembrolizumab是一种新型人源化单抗，通过作用于程序性细胞死亡1（PD - 1）提升人体免疫力，消灭晚期黑色素瘤。在早期试验中，尤其在转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌人类试验中观察到不错的效应，此后患者样本量便迅速增加，最终共计1200名患者参与了该试验。默克的此次“first-in-human”试验主要是评估药物对转移性黑色素瘤及非小细胞肺癌患者的疗效，同时评估替代剂量方案及预测候选生物标志物。

 试验启动三年后，来自173名患者的数据成为了支持pembrolizumab用于治疗黑色素瘤并加快审批的证据，随后的数据被用做治疗非小细胞肺癌并加速审批的证据。

 “first-in-human”试验引发担忧

 鉴于这种药物开发程序的效率及最终取得的一些成功，许多公司开始放弃传统的药物研发三阶段，选择“first-in-human”药物开发策略，目前已确定有40多种新药试验采用这种大型的“first-in-human”模式。虽然pembrolizumab的成功说明了“first-in-human”模式的效率，但支持加快药物研发及审批的多个利益相关者（包括生物统计家、制药公司、患者支持者及监管机构）对first-in-human试验招募的众多患者表示担忧。

 被关心的问题主要涉及临床试验标准元素的设计。例如，所有的临床试验应该有明确的目标以及拥有能够实现这些目标的设计方案和系统分析。对于拟招收多个拓展组的试验，意味着前瞻性地提供了扩展组定义、数量和样本大小的理论基础，这也意味着扩展组患者的资质由研发者自行定义及机构审查委员会和监管者自行审查。知情同意书应该准确反映志愿者对当前药物的了解，也就是说，随着试验的进展应及时更新知情同意书，知情同意书不仅反映新数据的安全性，同时还要纳入重要的发展有效数据。

 包含扩展组的first-in-human试验应强调在单一试验中进行整个药物开发，同时开发过程可能丢失重要的调节作用和保护作用。缺乏药物开发阶段的划分，很多时候可能不再举行药物开发者和FDA之间的标准指导会议，包括II期临床试验结束III期临床试验开启前召开的用于讨论后期发展和注册策略的会议。

 来自多组试验的安全数据库可能在药物最初审批时起效，但由于缺乏对照组，这些数据难以描述药物的毒性分布，最终来自单一治疗组试验的数据可能不足以作为监管部门批准的证据，因此在全球范围内使用该药物可能被延误或限制。

 鉴于这类试验存在潜在的更大效率和风险，额外的病人保障措施成为了必要。在该文章中，作者建议将FDA“突破疗法”的指定作为药物安全性早期证据机制的证明。当初步临床试验表现出显著改善时，药物将获得突破性指定，这种指定使FDA在整个药物开发过程中的监控更为密集和实时互动，使开发者和监管机构之间的沟通更加频繁和及时。

 肿瘤药物试验“first-in-human”试验，需注意9大问题

 在试图尽早开发出高效抗癌药物的同时，研究者们应该始终坚持良好的试验设计及试验品行。常见的与大型First-in-human癌症试验设计相关的问题有：

    是否有令人信服的理由来拓展实验组？

    样本的大小是否符合规定的目标和终点？

    是否有针对目标和终点的适当统计分析？

    是否有针对扩展组的适当资质标准？

    基于试验的有效性，是否有明确定义的试验终点？

    是否具备可供研究者交流的系统？

    知情同意书是否同时反映当前开发药物的安全性和有效性？

    如果试验用于注册审批，那么是否具有独立的监督委员会？

    如果试验用于注册审批，是否与监管部门恰当沟通？