美国莫非特癌症研究中心药物研发部主任Saïd M. Sebti博士及其团队和美国纽约大学朗格尼医学中心生物化学与分子药理学系主任Michele Pagano博士及其团队领导的一项新的研究发现药物香叶基香叶基转移酶（geranylgeranyltransferase）抑制剂GGTI-2418抑制Pagano团队发现的一种新的存在缺陷的PTEN癌症通路。相关研究结果于2017年6月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“PTEN counteracts FBXL2 to promote IP3R3- and Ca2+-mediated apoptosis limiting tumour growth”。
    众所周知，完全功能性的PTEN通过抵抗PI3K/Akt肿瘤存活通路来抑制肿瘤生长。Pagano团队发现一种新的机制：PTEN通过阻止香叶基香叶基化的蛋白FBXL2结合和降解IP3R3来阻止细胞发生癌变。IP3R3是一种重要的抗癌“检测器”，能够识别过度增殖的细胞（这些细胞消耗异常高水平的能量），并且作为一种抗癌安全机制靶向它们以便让它们自我摧毁。PTEN结合到IP3R3上，保护它的癌症检测功能。然而，PTEN在很多癌症中是存在缺陷的，也因此FBXL2不受其监管；太多的IP3R3遭受降解，而且快速增值的细胞更不能够发生自我摧毁。
    Pagano说，“在很多发生导致PTEN失去功能的基因变化的患者当中，FXBL2可能部分上促进癌症生长。”药物GGTI-2418通过抑制FBXL2的香叶基香叶基化（geranylgeranylation）来阻断它的致癌活性，这是因为香叶基香叶基化是FBXL2结合和降解IP3R3所必需的。GGTI-2418是由Sebti和纽约大学主席Andrew Hamilton博士共同发现和开发的。
    这些发现的另一个有趣的结果是PTEN存在缺陷的癌症激活两种肿瘤存活通路（PI3K/Akt通路和FBXL2通路）来逃避细胞死亡。Sebti说，“这些发现具有非常重要的临床转化意义，这是因为携带缺陷性PTEN的肿瘤患者可能极大地受益于FBXL2香叶基香叶基化抑制剂（如GGTI-2418）和Akt抑制剂（如TCN-P）组合治疗。”GGTI-2418和TCN-P是由Sebti共同发现的，而且如今由临床肿瘤学公司Prescient Therapeutics公司进行开发。
    这些研究人员也发现利用GGTI-2418阻断FBXL2降解IP3R3会使得小鼠中的肿瘤对光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）更加敏感。Pagano说，“这种实验性药物独自，或者与一种光疗法结合在一起，抵抗FBXL2，从而导致异常的细胞自我摧毁。我们将与Sebti博士在针对具有低水平PTEN的癌症患者进行GGTI-2418和PDT或TCN-P组合治疗的临床研究中开展合作。”